Dermatología Pediatrica

NUESTRA ACTITUD FRENTE A LAS MASTOCITOSIS CUTANEAS
Fernández Vozmediano J
Armario Hita JC
Servicio de Dermatología. Hospital Universitario de Puerto Real. Universidad de Cádiz.

INTRODUCCION

            Las mastocitosis constituyen un grupo poco frecuente de procesos que se caracterizan por la acumulación primaria anormal de mastocitosis sin una causa aparente. El infiltrado de mastocitos puede afectar cualquier zona del cuerpo. Por lo general se trata de una enfermedad que permanece limitada a la piel, pero que de manera excepcional puede afectar a otros órganos sobre todo médula ósea y tracto gastrointestinal. La mayor parte de los pacientes presentan formas indolentes de la enfermedad con un pronóstico excelente y más aún durante la edad pediátrica.

CONCEPTO

            Bajo el término de mastocitosis se engloba a un grupo de procesos que tienen en común la hiperplasia de mastocitos funcionalmente normales en diferentes tejidos y que se pueden presentar con diversas manifestaciones clínicas.

La primera referencia bibliográfica del proceso data de 1.896, cuando Nettleship y Tay describieron un niño con lesiones cutáneas marrones que desarrollaban edema e inflamación cuando se rascaban (1). En 1.878 Sangster introdujo el término de urticaria pigmentosa para hacer referencia a esta enfermedad (2), un año después que Ehrlich descubriera un nuevo tipo de células con gránulos metacromáticos que denominó mastocitos (3). En 1.887 Unna observó como las lesiones marrones de urticaria pigmentosa se asociaban a acúmulos de mastocitos en la dermis (4). En 1.936 Sézary acuñó el término de mastocitosis para describir aquellos casos con síntomas simultáneos de afectación cutánea y sistémica (5). Por último en 1.949 Ellis llamó la atención de que las mastocitosis pueden ser enfermedades sistémicas que podrían llegar a afectar también a órganos internos (6).

EPIDEMIOLOGIA

            Las mastocitosis son poco frecuentes y en la actualidad no existen estudios fiables sobre su verdadera incidencia. Se estima que afecta a 1/1000-8000 pacientes nuevos que acuden a la consulta de Dermatología (7). Un estudio reciente en el Reino Unido ha establecido una incidencia de 0.0000667% (8). La enfermedad es más frecuente en la raza blanca aunque se han descrito en todos los grupos étnicos. No es más frecuente en pacientes atópicos (9) y su incidencia no se modifica con el sexo (10).

PATOGENESIS

            Los mastocitos derivan de precursores pluripotenciales CD34+ de la médula ósea y en sangre periférica circulante se observan como células agranulares con apariencia monocítica. Los precursores mastocíticos circulantes expresan CD34+, receptor tirosin-quinasa transmembranoso ligado a c-kit (CD117) y los receptores IgG (FcγRII), pero no tienen gran afinidad por los receptores IgE (FcεRI). Tras la migración a los tejidos estos mastocitos inmaduros adoptan su morfología granular típica. En la actualidad se desconoce cual es la causa del aumento del número de los mastocitos, pero se han propuesto diferentes hipótesis (Tabla 1).

1. Mutaciones del c-kit

            El proto-oncogen c-kit codifica el receptor tirosin-quinasa transmembranoso para el factor de las células pluripotenciales (stem cell factor - SCF). El c-kit se expresa en mastocitos, melanocitos, células pluripotenciales primitivas hematopoyéticas (células madre), células germinales primordiales y células intersticiales de Cajal.

La activación del c-kit induce crecimiento celular y prolonga la supervivencia de las células al impedir su apoptosis, por lo que su mutación podría estar relacionada con la proliferación de los mastocitos. En la actualidad parece que una mutación Asp816Val está presente en la mayoría de los pacientes adultos con la enfermedad, con independencia a la  forma clínica o su pronóstico (11). Sin embargo es poco frecuente en niños y sólo se ha encontrado en casos raros de mastocitosis extensas y progresivas, sin que esté presente en los casos familiares (12). También se han descrito otras dos mutaciones en pacientes adultos: Val560Gly (13) y Asp820Gly (14), sin embargo estas mutaciones suelen estar presentes en pacientes con mastocitosis sistémicas raras y están peor caracterizadas como causa directa de la enfermedad.

A diferencia de la enfermedad en la edad adulta, en los niños no se ha encontrado de forma frecuente la mutación Asp816Val. Es más frecuente que se encuentren mutaciones Gln839Lys del c-kit en las formas típicas de mastocitosis infantiles y mutaciones Asp816Tyr y Asp816Phe en las formas atípicas de la enfermedad. La leucemia mieloide aguda y mastocitosis se han asociado con una mutación Asp816His (15). Sin embargo en la actualidad la patogenia de la mayoría de las mastocitosis infantiles sigue siendo desconocida e incluso se ha sugerido que podrían representar enfermedades clonales (16). Las mastocitosis familiares también deben ser valoradas como entidades independientes ya que no se ha podido demostrar ningún tipo de mutación genómica o somática del c-kit en estas familias (17).  

2. Expresión del factor de crecimiento de los mastocitos y del c-kit

            Aunque en un estudio reciente se ha sugerido que los pacientes con mastocitosis van a expresar una forma soluble de SCF en la epidermis, además de la forma membranosa normal (18), esos hallazgos no se han podido demostrar en todos los casos, ni en estudios posteriores e incluso se han encontrado algunos casos con disminución de la expresión de SCF en pacientes pediátricos (19). El factor de crecimiento neural, otro factor de crecimiento de los mastocitos, se ha encontrado elevado en el suero de un paciente con mastocitosis tras radiación ultravioleta (20).

            Los pacientes con formas agresivas de la enfermedad o alteraciones hematológicas asociadas tienen una elevación en los niveles de mRNA para c-kit en los monolitos de sangre periférica (21). Estos hallazgos no se han observado en los pacientes que presentan las formas indolentes de la enfermedad.

3. Apoptosis de los mastocitos

            El aumento de supervivencia de los mastocitos en estos procesos se ha vinculado a la inhibición de la apoptosis. También se ha descrito el aumento de la expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2 en pacientes con leucemia de mastocitos (22), pero estos datos no se han podido confirmar en pacientes con formas indolentes de la enfermedad, mastocitosis pediátricas o hiperplasia de mastocitos secundaria a otras enfermedades.

4. Alteraciones cromosómicas

            Parece que el índice de alteraciones cromosómicas está elevado en los pacientes con mastocitosis (23). Estas anomalías se han constatado para pacientes con alteraciones hematológicas asociadas, en forma de roturas cromosómicas y trisomías (24). Sin embargo las regiones afectadas no se corresponden con los genes que se relacionan con la patogénesis de las mastocitosis, como c-kit, SCF, interleucina (IL) -4,  IL-6 o IL-9.

5. Fenotipo de los mastocitos en las mastocitosis

            Se ha observado un aumento de la expresión de antígeno nuclear de proliferación celular en los mastocitomas y en las mastocitosis malignas, pero no en la urticaria pigmentosa (25). Sin embargo no se ha observado aumento de la proliferación de los mastocitos esplénicos (26). No existen estudios que demuestren un aumento de la proliferación en los pacientes con mastocitosis. Tampoco se han observado alteraciones estructurales en los análisis inmuno-histoquímicos de los pacientes con urticaria pigmentosa o mastocitoma (27). En estudios de médula ósea se ha descrito en las células de pacientes con mastocitosis un aumento de la expresión de CD2 (relacionado con un aumento de la agregación celular), CD25, la cadena a del receptor de la IL-2 y CD35, CD63 y CD69. Sin embargo queda por establecer si estos hallazgos son significativos para explicar la patogénesis de las mastocitosis o si este patrón de expresión anormal sólo refleja un estado de activación de los mastocitos (28).     

CLINICA. GENERALIDADES 

ü       Historia familiar

La mayoría de los pacientes no tienen antecedentes familiares de la enfermedad, aunque se han descrito más de 50 casos de mastocitosis familiar con un patrón de herencia dominante en un tercio de los casos (29). Curiosamente las lesiones cutáneas en pacientes gemelos son muy similares y el desarrollo y progresión de la enfermedad suele ser muy parejo, de forma que la aparición de las lesiones es casi simultánea, sugiriendo que al menos en estos pacientes, existe un factor genético que juega un papel importante en el desarrollo de la enfermedad (30). En la actualidad también sabemos que los pacientes con asociación familiar parecen no presentar mutaciones del c-kit lo que podría indicar que estas mastocitosis familiares constituyen un subgrupo de la enfermedad con diferente patogénesis y pronóstico.

ü       Edad de comienzo

La enfermedad es congénita en el 18-31% de los pacientes (31). Hace poco tiempo que se ha descrito el primer caso in útero de mastocitosis sistémica asociada con un trastorno mieloproliferativo y una mutación activadora del c-kit (32). Alrededor del 30% de los pacientes desarrollan la mastocitosis antes de los 6 meses de edad, un 10% alrededor de los 2 años y otro 10% de 2 a 15 años de edad. Por tanto la mayor parte de los pacientes con mastocitosis (65%) son niños (12%). En el resto de los pacientes (35%), el desarrollo de la mastocitosis se suele producir en un pico de edad entre los 20 y 40 años (33). La enfermedad se presenta por igual en ambos sexos.  

ü       Clasificación

Se han propuesto varias clasificaciones. En la actualidad se diferencian cuatro grupos: mastocitosis indolentes que pueden ser cutáneas (urticaria pigmentosa, mastocitoma solitario, telangiectasia eruptiva perstans, mastocitosis cutánea difusa o eritrodermica) y sistémicas (afectación de al menos un órgano); mastocitosis con alteraciones hematológicas asociadas (trastornos mieloproliferativos y mielodisplásicos); mastocitosis agresiva con linfadenopatía y eosinofilia y leucemia de mastocitos (Tabla 2) (28).

MANIFESTACIONES CUTANEAS DE LAS MASTOCITOSIS

La piel es el órgano que se afecta con más frecuencia en todos los tipos de mastocitosis y la mayor parte de los pacientes con mastocitosis sistémicas también tienen lesiones cutáneas. Los niños siempre presentan lesiones en la piel aunque sólo el 60% experimenta algunos síntomas relacionados con la liberación de mediadores (34).

ü       Urticaria pigmentosa

La urticaria pigmentosa es la manifestación cutánea más frecuente de las mastocitosis y representa el 65% de las mastocitosis en la edad pediátrica. Se presenta como máculas o pápulas rojo-marronáceas de distribución simétrica y tamaño variable (Fig 1) que desarrollan de forma característica edema, eritema y a menudo prurito tras el rozamiento o fricción de la lesión, lo que se denomina signo de Darier (Fig 2). Las lesiones se pueden presentar en cualquier localización de piel y mucosas pero lo más habitual es que se localicen en tronco, seguido de cara, cabeza, palmas y plantas (35)(Fig 3-4). Se han descrito crisis de enrojecimiento en el 50% de los pacientes y de prurito en el 33-46%. La aparición de ampollas es poco frecuente y es típica de pacientes menores de 2 años de edad. Estas ampollas curan sin dejar cicatriz pero dejan por lo general una hiperpigmentación residual persistente (36).

ü       Mastocitomas

Son las segundas lesiones más frecuentes en niños (10-35%) y pueden ser únicos o múltiples. Se desarrollan dentro de los 3 primeros meses de vida, con forma de máculas, placas o nódulos marronáceos que pueden alcanzar un diámetro de varios centímetros (Fig 5). A veces se desarrollan ampollas.

ü       Mastocitosis cutánea difusa

Es una forma rara de mastocitosis en la que los mastocitos infiltran la totalidad de la superficie cutánea. En general están descritos en la literatura como casos aislados. Se suele desarrollar en el primer año de vida y a menudo se asocia con afectación sistémica de la mastocitosis. La piel puede tener apariencia normal o bien estar engrosada, con un color rojo-marronáceo o amarillento, con una imagen típica de piel de naranja (37) (Fig 6-7). Las manifestaciones clínicas incluyen erupciones ampollosas espontáneas y generalizadas con formación de erosiones y costras, varios grados de eritrodermia, fuerte dermatografismo y prurito. Las ampollas pueden ser hemorrágicas y este proceso entra dentro del diagnóstico diferencial de los procesos ampollosos del recién nacido (Fig 8-9-10).

De forma excepcional se ha descrito una forma eritrodérmica de mastocitosis cutánea difusa, que se presenta como una piel engrosada y edematosa con apariencia de cuero (33). También se ha descrito una forma pseudoxantomatosa o xantelasmoidea que se caracteriza por la aparición de nódulos amarillentos de 1 mm a 2 cm de diámetro que suelen estar presentes desde el nacimiento. Estas lesiones se enrojecen con la fricción pero no se observa el fenómeno de urticación (38).

ü       Telangiectasia macular eruptiva perstans

            Es otra forma poco frecuente de mastocitosis cutánea que afecta de forma principal a los adultos, siendo el paciente típico una mujer obesa de mediana edad. Las lesiones típicas son pequeñas máculas telangiectáticas de color rojo-marronáceas de bordes mal definidos (Fig 11). El signo de Darier suele ser negativo y no se suele observar prurito ni formación de ampollas. Sólo muy pocos pacientes asocian afectación sistémica con infiltración mastocitaria de la  médula ósea y esplenomegalia (39).

ü       Síntomas generales

            Los síntomas más frecuentes son edema, enrojecimiento y prurito de las lesiones cutáneas. El 65% de los pacientes con una forma de mastocitosis indolente experimenta síntomas extracutáneos leves a moderados (40) que están producidos por la liberación masiva y difusa de mediadores o fenómenos secretorios asociados con la acumulación de mastocitos. Estos síntomas son más frecuentes en las formas de mastocitosis cutánea difusa y pueden incluir síntomas gastro-intestinales (náuseas, vómitos, diarrea), síntomas respiratorios (disnea leve o sibilancias), palpitaciones y celafea. 

MASTOCITOSIS SISTÉMICAS

            Las mastocitosis sistémicas son aquellas en las que se produce infiltración y acúmulos de mastocitos en órganos internos como sistema esquelético, tracto gastrointestinal, bazo, hígado o sistema nervioso central. En estos casos se observan síntomas sistémicos más severos. Entre los síntomas típicos se incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, palpitaciones, hipotensión, colapso vascular, síncope, cefalea, disnea y sibilancias. En ocasiones se produce un estado de letargo intenso de varias horas de duración, después del brote de síntomas sistémicos severos. Los pacientes con afectación sistémica sufren a menudo de episodios de enrojecimiento provocados por diversos factores que van desde los cambios en la temperatura corporal, el ejercicio físico, el estrés emocional y las infecciones hasta la acción de fármacos como los analgésicos opioides (41).

Algunos pacientes con mastocitosis sistémica pueden desarrollar una forma muy agresiva de la enfermedad con aparición de fiebre, hipotensión, episodios frecuentes de enrojecimiento, fatiga y caquexia. En estos casos no se suelen detectar mastocitos en sangre periférica, pero se ha comunicado el caso de un paciente que desarrolló una leucemia con mastocitos inmaduros en sangre periférica en los estadios finales de su enfermedad (42). De forma paradójica en estos casos las lesiones cutáneas son escasas o han desaparecido por completo (43). 

ü       Médula ósea

            Se ha observado una infiltración difusa o nodular de agregados mastocitarios en médula ósea en el 50-60% de los pacientes adultos y en el 30-50% de los niños (44). En algunos pacientes se observa además dolor óseo, osteoporosis, fracturas espontáneas o fibrosis medular. La fibrosis extensa de la médula ósea da lugar a alteraciones hematológicas secundarias en forma de anemia, trombocitopenia, leucocitosis, leucopenia o eosinofilia (45). 

ü       Alteraciones hematológicas

Las alteraciones hematológicas pueden ser secundarias a la infiltración mastocitaria de la médula ósea o bien puede ser una entidad independiente. De las mastocitosis del adulto atendidas por hematólogos, el 30% presenta alteraciones hematológicas sistémicas asociadas, que por lo general constituyen síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos, enfermedad de Hodgkin, síndrome hiperesinofílico o enfermedad de Castleman (46)(47). En estos casos los síntomas hematológicos suelen predominar sobre los relacionados con la mastocitosis.

En los pacientes pediátricos la presencia de alteraciones hematológicas no es frecuente y se observan sobre todo en los niños en los que el comienzo de la enfermedad es muy tardío y el curso es rápidamente progresivo. La alteración hematológica asociada con mayor frecuencia en la edad infantil es la leucemia linfocítica (48).

ü       Aparato digestivo

Se observa en el 33% de las mastocitosis sistémicas. Los síntomas incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, calambres o espasmos, malabsorción, úlcera péptica, diarrea, esofagitis, contracciones esofágicas y sangrado gastrointestinal. En estos pacientes la ingesta de alcohol puede provocar dolor abdominal y crisis de enrojecimiento (41).

            Los pacientes que presentan las formas más agresivas de la enfermedad pueden desarrollar hepato-esplenomegalia, algunas veces asociada al acumulo de eosinófilos y varios grados de fibrosis, hipertensión portal, ascitis y linfadenopatía periférica (49).

ü       Otros síntomas

Sistema nervioso: Se han descrito alteraciones neuro-psiquiátricas asociadas a mastocitosis sistémicas tales como irritabilidad, baja capacidad de atención, depresión y alteración de la memoria reciente (41).

            Alteraciones de la coagulación: Se ha descrito el sangrado prolongado de piel y mucosa de tracto digestivo sobre todo en niños con mastocitosis cutánea difusa.

ü       Formas especiales

Mastocitosis linfadenopática con eosinofilia: Es una forma muy agresiva y poco frecuente de mastocitosis que se clasifica de forma independiente como categoría III.

Leucemia de mastocitos: Se clasifica de forma independiente como categoría IV. Es una enfermedad extremadamente infrecuente que se presenta con un infiltrado de médula ósea por mastocitos atípicos inmaduros y un recuento celular de más del 10% en sangre periférica.

Otras: Como forma secundaria a varios fenómenos hematológicos se puede observar hiperplasia difusa de mastocitos e incluso una leucemia de mastocitos.

DIAGNOSTICO Y EVALUACION DE LOS PACIENTES

El diagnóstico de las mastocitosis se basa en una historia clínica completa, examen físico y características clínicas de las lesiones cutáneas y con posterioridad se debe confirmar o extender de una forma individualizada (50). Es esencial la biopsia cutánea para confirmar el diagnóstico y descartar el aumento de mastocitos debido a otras causas. También es necesario el recuento sanguíneo completo para descartar alteraciones hematológicas asociadas como anemia, leucopenia, leucocitosis o trombocitopenia.

La biopsia de médula ósea sólo se realizará en aquellos pacientes con alteraciones relevantes en el recuento sanguíneo. En estos pacientes y en aquellos con una evolución progresiva de la enfermedad se debe establecer una revisión en 6 meses, pero en ningún caso se debe repetir la biopsia de médula ósea al menos durante un periodo de 5 años.

Cualquier otro método diagnóstico especial se debe valorar de una forma muy cuidadosa en la edad infantil, ya que las lesiones esqueléticas pueden ser transitorias en muchos casos y no existe correlación entre las alteraciones esqueléticas y la afectación sistémica de la enfermedad (51) (Tabla 3).   

ü       Dermatopatología

La biopsia cutánea se debe tomar con el menor trauma tisular posible, por lo que la anestesia local se debe infiltrar a cierta distancia de las lesiones para evitar la degranulación masiva de los mastocitos y como consecuencia de ello que no se pueden identificar en los estudios histológicos. La fijación se realizará en formol y es suficiente realizar la tinción con hematoxilina-eosina y azul de toluidina. Se consiguen mejores resultados si la tinción de azul de toluidina se realiza a un pH menor y con un periodo de tinción más largo. La tinción de Giemsa no es adecuada ya que también puede teñir el infiltrado leucocitario (52).

Urticaria pigmentosa: en las lesiones de urticaria pigmentosa se observa un aumento de la presencia de mastocitos en la dermis unas 4-5 veces superior a la normal. Los infiltrados de mastocitos se sitúan sobre todo alrededor de los vasos sanguíneos y los anejos cutáneos de la dermis papilar, aunque en lesiones más nodulares o confluentes los mastocitos también infiltran dermis profunda e incluso hipodermis. En las lesiones traumatizadas es normal observar edema de dermis papilar e infiltrado eosinófilo. Sin embargo cuando las lesiones no están traumatizadas no existen eosinófilos en el infiltrado y su presencia debe sugerir otro diagnóstico clínico.

Mastocitomas: muestran agregaciones intensas y de aspecto tumoral de mastocitos en todo el grosor de la dermis.

Formas difusas y eritrodérmicas: se aprecia un infiltrado de mastocitos en banda en la dermis superior comparable con los mastocitomas.

Telangiectasia macular eruptiva perstans: en este caso sólo se observa la presencia escasa de algunos mastocitos situados alrededor de capilares y vénulas del plexo vascular superficial, asociado con una dilatación vascular (Fig 12).   

ü       Biopsia de médula ósea

Cuando se afecta la médula ósea se observa en general agregados focales de mastocitos estrellados o redondos en la zona adyacente a las áreas paratrabeculares y perivasculares. Es excepcional encontrar una infiltración mastocitaria difusa de intensidad variable (41). Otros signos que se suelen asociar son fibrosis focal o difusa e infiltrado de linfocitos, neutrófilos inmaduros y macrófagos con ingesta de núcleos y eosinófilos (40).

En pacientes con urticaria pigmentosa lo habitual es encontrar un aumento del número de fibroblastos, células plasmáticas, linfocitos y eosinófilos sin que se asocie una hiperplasia significativa de mastocitos (44). En los pacientes con otras enfermedades sistémicas como infecciones, porfiria, leucemia mieloide o síndromes mielodisplásicos y mieloproliferativos, se ha descrito un aumento de mastocitos que puede llegar a tener el aspecto de una leucemia mastocitaria (53).

En general los mastocitos de la médula ósea son positivos a toluidina y Giemsa, pero en la leucemia de mastocitos o en las alteraciones hematológicas asociadas, los mastocitos pueden ser inmaduros y sólo muestran gránulos pequeños y escasos, por lo que con frecuencia pasan desapercibidas. En estos casos es útil realizar una tinción inmuno-histoquímica con anticuerpos anti-triptasa específica de mastocitos o contra c-kit (CD117), para ayudar a identificar los mastocitos. Otros marcadores inmunohistoquímicos positivos en la pared del mastocito son CD68 y posiblemente CD2 (LFA-2) (54).

ü       Medida de los mediadores de los mastocitos

Los niveles plasmáticos de histamina están elevados en la mayoría de los pacientes con mastocitos. Sin embargo la prueba más sensible y que mejor se correlaciona con el crecimiento de los mastocitos, será la medida de los metabolitos urinarios de la histamina, ácido acético 1-metil-4-imidazólico y N-metilhistamina; de prostaglandina D₂, así como del metabolito de tromboxano, 11-dihidroxi-tromboxano B₂ (55).

Los niveles séricos de triptasa, en especial los niveles de a-protriptasa, se relaciona de forma muy estrecha con el curso de la mastocitosis y puede ser útil para el seguimiento de las mastocitosis sistémicas (56). La medida de a-protriptasa parece ser incluso más sensible que la biopsia de médula ósea para determinar la afectación sistémica de la mastocitosis (57).

PRONOSTICO

            El pronóstico depende de la categoría de la enfermedad. Los pacientes pediátricos con formas indolentes de mastocitosis tienen un pronóstico favorable y en más del 50% de los casos los síntomas desparecen de forma espontánea antes de la adolescencia. En la práctica todos los mastocitomas involucionan en los primeros años de vida. Si las lesiones persisten hasta la edad adulta, el pronóstico será el mismo que tienen las formas adultas de la enfermedad. Los pacientes mayores, por el contrario, suelen tener un curso crónico aunque la resolución espontánea también es posible (58). En general estos pacientes no suelen tener progresión de la enfermedad como se ha demostrado en múltiples trabajos (59).

            Por el contrario en los pocos casos que existen de mastocitosis sistémicas se suele observar una progresión lenta de la enfermedad (10) y los hematólogos estiman que el 15-30% de estos pacientes desarrollan alteraciones hematológicas (60). En esos casos el pronóstico depende del curso de la alteración hematológica más que de la propia mastocitosis. Los pacientes con mastocitos tipo III y IV tienen mal pronóstico, con una media de supervivencia inferior a los 2 años (61). La quimioterapia, el trasplante de médula ósea y la esplenectomía mejoran la supervivencia de forma muy escasa. Son factores de mal pronóstico la elevación de los niveles de lactato dehidrogenasa y fosfatasa alcalinas, la esplenomegalia, la hipercelularidad de médula ósea, la presencia de mastocitos circulantes, las alteraciones hematológicas asociadas incluyendo trombocitopenia, anemia y la desaparición de las lesiones cutáneas (62).   

TRATAMIENTO

            Procede destacar que una vez consultadas las principales bases de datos sobre publicaciones médicas como PubMed, Cocrane, Tesaurus y de las principales organizaciones médicas relacionadas como FDA, AAD, EADV, AEDV o Sociedad Española de Pediatría, no existen estudios meta-análisis sobre mastocitosis, ni estudios de Medicina Basada en la Evidencia, ni siquiera Guidelines sobre manejo o tratamiento de la enfermedad. Por tanto la información se basa en los resultados de estudios clínicos más o menos extensos y la opinión de expertos.  

ü       Consejos a los padres e información a los pacientes

Es una opinión unánime que en la primera visita de un paciente con mastocitosis, él o sus familiares deben ser informados de manera correcta sobre los factores específicos que pueden determinar la liberación masiva de mediadores y el empeoramiento de su enfermedad. Aunque no se conoce la totalidad de los factores desencadenantes de la liberación de mediadores, la gran mayoría de los autores están de acuerdo en la importancia de los más relevantes. Estos factores incluyen venenos de animales (himenoptera, pez erizo, serpientes), fármacos (codeína, analgésicos narcóticos, polimixina B, morfina, dextranos, contrastes radiológicos, relajantes musculares, simpaticomiméticos), exposición brusca al frío, calor (baños de calor o baños de sol), alcohol y mecanismos irritativos (secado vigoroso con toallas, masajes) (63). También se pueden inducir crisis de empeoramientos en respuesta a toxinas bacterianas, infecciones y polipéptidos alimenticios (peces, langostas, cangrejos). Por último se deben evitar todos los alergenos o agentes a los que el paciente tenga algún tipo de intolerancia individual (Tabla 4).

Desde nuestro punto de vista no creemos que se debe recomendar llevar de manera permanente un set de medicinas se urgencias para uso en caso de reacciones anafilactoides. Esta medida es inadecuada en las mastocitosis indolentes, debido a su excelente pronóstico y a que las reacciones anafilácticas asociadas a mastocitosis cutáneas son una complicación anecdótica sólo presente en pacientes susceptibles (64). Además esta conducta alarma de forma innecesaria a los padres de los niños con mastocitosis y supone un riesgo de proporciones impredecibles el mal uso o indicación incorrecta de la administración de medicación que podría tener efectos secundarios severos. En todo caso el paciente o sus familiares deben estar bien informados a cerca de todos los pormenores de su enfermedad y se les debe animar a consultar al dermatólogo ante cualquier reacción anómala que observe. El control deberá ser mucho más cuidadoso en aquellos casos con un riesgo evidente de crisis anafiláctica como es el caso de mastocitosis sistémicas con alteraciones hematológicas o bien en aquellos pacientes con antecedentes de reacciones anafilactoides (65).

Otras medidas que se deberían tener en cuenta será aconsejar una dieta pobre en histamina en aquellos pacientes que presenten reacciones sistémicas inducidas por alimentos o la inmunoterapia con venenos de animales en pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas a picaduras (66).

ü       Antihistamínicos

El tratamiento médico de las mastocitosis es sintomático y no cambia el curso de la enfermedad. Los antihistamínicos H1 no sedativos, se administran con el objetivo de mejorar el prurito, las crisis de enrojecimiento, el edema, el mal estado general, el dolor abdominal y el desarrollo de ampollas. Los pacientes con prurito severo, crisis de enrojecimiento y ampollas también se benefician de la administración de antihistamínicos H1 sedativos, como hidroxicina o doxepina. Los antihistamínicos H2 se utilizan, tanto para bloquear los receptores cutáneos para los H2 que existen en la piel, como también para tratar los síntomas gastrointestinales, sobre todo gastritis y úlcera péptica. Los pacientes con reacciones anafilácticas de repetición deben realizar una profilaxis mediante la toma regular de antihistamínicos H1 y H2 (61).

ü       Agentes anti-inflamatorios y cromoglicato sódico

Los síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas y diarrea tienen una buena respuesta a la administración oral de cromoglicato disódico. Sin embargo ya que su absorción es mínima (1-2%), no tiene efectos sobre los síntomas de mastocitosis, incluyendo el enrojecimiento, urticaria y dolor óseo (67). Se ha descrito que la aspirina y otros anti-inflamatorios no esteroideos pueden mejorar las crisis de enrojecimiento dependientes de prostaglandinas en algunos casos. Sin embargo se debe tener mucho cuidado antes de administrar aspirina debido a los casos de intolerancia individual que se ha descrito con este fármaco tanto por sensibilización a esa molécula como por actuar como liberador directo de la histamina.

ü       Radiación ultravioleta

Tanto la fotoquimioterapia con psoralenos (PUVA) como el tratamiento con UVA se han mostrado efectivos en reducir el número de mastocitos y los niveles de histaminas y leucotrienos en la piel (68). Sin embargo, las lesiones suelen recurrir de forma invariable en el plazo de varias semanas (69), por lo que se debe valorar muy bien los beneficios y riesgos de este tratamiento antes de indicarlo para las mastocitosis cutáneas. Los baños PUVA no parecen ser efectivos en esta enfermedad (35).

ü       Agentes inmunomoduladores

            Varios grupos de trabajo han comunicado la capacidad de interferon-alfa 2a y 2b para mejorar algunos aspectos de la mastocitosis sistémicas como son las crisis de enrojecimiento, las lesiones cutáneas, la infiltración de médula ósea, la hepatomegalia, la linfadenopatía, la ascitis, la anemia, la osteoporosis y la excreción urinaria de metabolitos de histamina (70). Sin embargo estos datos son controvertidos y para otros autores no es un medicamento efectivo (71). Además hay que tener en cuenta que el interferon puede inducir efectos adversos limitantes de dosis como reacciones anafilactoides, hipotiroidismo, trombocitopenia y depresión (72). También se ha descrito la recurrencia rápida de las lesiones de mastocitosis tras cesar el tratamiento con interferon (73).

            La terapia transitoria pulsátil con corticoides sistémicos está indicada en aquellos pacientes con formas agresivas de mastocitosis o síntomas de malabsorción (61). Un estudio reciente ha demostrado la utilidad e la ciclosporina asociada a metilprednisolona a dosis bajas para controlar formas agresivas de mastocitosis sistémicas (74).

ü       Quimioterapia

Los mastocitos parecen ser relativamente resistentes a los agentes quimioterápicos clásicos (61). En pacientes con alteraciones hematológicas asociadas de las formas II de mastocitosis, mejoran las alteraciones hematológicas pero no la mastocitosis. Sin embargo hay casos publicados con buena respuesta a diferentes combinaciones de daunorubicina, vincristina, vinblastina, mercaptopurina, metotrexato o prednisona (75). Además se ha podido constatar la desaparición de mastocitos en sangre periférica en un paciente con un síndrome mielodisplásico asociado con una liberación de mastocitos a sangre periférica y tratado con daunorubicina, etopósido y citarabina (76).

El transplante de médula ósea es útil para tratar las alteraciones hematológicas en pacientes con mastocitosis tipo II (asociada a una alteración hematológica) pero no se consigue mejorar los síntomas asociados con el aumento de mastocitosis (77). La esplenectomía también puede aumentar la supervivencia en algunos pacientes con mastocitosis tipo II y tipo III (linfadenopática con eosinofilia) (78).     

ü       Otros tratamientos

Inhibidores del c-kit: En la actualidad se está investigando en la eficacia y seguridad del tratamiento de las formas de mastocitosis sistémicas con inhibidores de la proteín quinasa. Un estudio reciente no controlado ha puesto de manifiesto que imatinib, inhibidor del c-kit, podría ser útil en el tratamiento de las mastocitosis sistémicas (79). Los resultados fueron de efectividad en 8 pacientes de 10 tratados (80). En el momento actual se están llevando a cabo  ensayos en fase II sobre imatinib en mastocitosis sistémicas (81).

Laserterapia: Se ha comunicado la utilidad de la laserterapia con láser de colorante pulsado en el tratamiento de la telangiectasia macular eruptiva perstans (82).

ü       Tratamiento de los mastocitomas y formas ampollosas

Los mastocitomas que producen síntomas sistémicos o que causan problemas mecánicos se pueden tratar con PUVA local o con la aplicación en oclusión de corticosteroides de alta potencia. La excisión quirúrgica sólo se debe considerar como último recurso (83). Las ampollas se deben tratar como si fuesen quemaduras para prevenir infecciones. En caso de reacciones ampollosas graves se puede utilizar la combinación de corticosteroides intravenosos y antihistamínicos (37).

ü       Cuidados antes de la anestesia

Los procedimientos quirúrgicos se asocian en los pacientes con mastocitosis con un alto riesgo de reacciones anafilácticas. Determinados fármacos, traumas, estrés y cambios de la temperatura, pueden ser factores que desencadenen la liberación interaoperatoria masiva de mediadores de mastocitosis (84). Además de evitar los factores liberadores de mastocitosis, se recomienda la administración profiláctica previa de antihistamínicos y corticosteroides (85). Una posible pauta será administrar un antihistamínico H1 la noche anterior del procedimiento quirúrgico. Unos 30 minutos antes de la intervención se administrará otro antihistamínico H1 y un corticoide oral equivalente a 1 mg/kg de prednisolona. Se debe tener disponible adrenalina durante todo el proceso quirúrgico (86).

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Tabla 1. Posibles mecanismos patogénicos de las mastocitosis 

Tabla 2. Clasificación de las mastocitosis 

Tabla 3. Protocolo diagnóstico de las mastocitosis 

Tabla 4. Factores que pueden agravar las mastocitosis 

Fig 1. Urticaria pigmentosa.JPG	Fig 10. Mastocitosis ampollosa.JPG	Fig 2. Signol de Darier.JPG
Fig 3. Urtiaria pigmentosa	Fig 4. Urticaria pigmentosa	Fig 5. Mastocitoma
Fig 6. Mastocitosis cutanea difusa	Fig 7. Mastocitosis cutanea difusa	Fig 8. Mastocitosis ampollosa
Fig 9. Mastocitosis ampollosa

PROTOCOLO DE LAS MASTOCITOSIS CUTANEAS

PROTOCOLO DE DIAGNOSTICO

            1. Primera consulta

     - Exploración clínica y Dermatológica

     - Biopsia cutánea (si es necesaria)

     - Hemograma, fórmula leucocitaria y bioquímica

                        . Sólo en caso de alteración de analítica: Estudio sangre periférica

                               . Sólo en caso de alteración de sangre periférica: Biopsia Médula Ósea

                               . Sólo en caso de mastocitosis sistémicas: Otras pruebas en función de los síntomas

                                 (Ecografía abdominal, densitometría ósea, endoscopia, TAC o RNM)

            2. Seguimiento (sólo en pacientes con afectación sistémica comprobada)

     - Cada 6 meses:

. Exploración clínica y dermatológica

. Hemograma, fórmula leucocitaria y bioquímica

    - Cada 1 año:

. Ecografía abdominal

    - Cada 5 años:

                        . Densitometría ósea

                        . Médula ósea (si se cree necesario)

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

            1. Información adecuada a los padres

            2. No requiere tratamiento médico habitual o continuado

            3. Antihistamínicos H1 o H1+H2

    (Sólo en caso de crisis de prurito intenso)

4. Cromoglicato disódico

   (Sólo si hay síntomas gastrointestinales)

5. Corticoterapia oral

   (Sólo en caso de formas severas o recalcitrantes)

INFORMACION PARA EL PACIENTE O SUS PADRES

¿QUE SON LAS MASTOCITOSIS CUTANEAS?

            Son un grupo de enfermedades producidas por el acumulo anormal de células normales en la piel. Estas células pueden secretar ciertas sustancias que son responsables de la aparición de los síntomas. En función de la extensión y de sus manifestaciones existen diversas formas clínicas.

¿CUAL ES SU EVOLUCION?

            La evolución y el pronóstico de las mastocitosis dependen de cada forma clínica. Sin embargo, en general son procesos benignos, de pronóstico excelente y tendencia auto-resolutiva, es decir, que con el tiempo pueden desaparecer solos. Es posible que la enfermedad pueda durar hasta la adolescencia e incluso, en pocos casos, hasta la edad adulta.

¿COMO SE PUEDEN EVITAR LOS SINTOMAS?

            Hay una serie de factores que favorecen la aparición de síntomas. Por tanto, en los pacientes con mastocitosis se deben evitar los siguientes factores precipitantes:

En caso de aparición de síntomas o reacciones anómalas o fuera de lo habitual deben acudir a la consulta de su dermatólogo.

¿COMO SE TRATA?

            En la mayor parte de los casos, las mastocitosis cutáneas no necesitan tratamiento. En caso de aparición de síntomas pueden ser útiles los antihistamínicos, la corticoterapia oral o el uso de cromoglicato disódico. Su dermatólogo le indicará la mejor opción terapéutica en cada caso concreto.